PCV-3: devemos nos preocupar?

Quando surgiu o problema da Síndrome do Definhamento Multissistêmico Pós-desmame (PMWS), as discussões sobre a implicação central do PCV-2 na doença foram constantes até que o surgimento das vacinas e sua eficácia eliminaram qualquer dúvida a respeito. Quando surge o PCV-3, a situação é praticamente oposta: todos presumem que ele deve causar algum tipo de patologia.

O PCV-3 foi descoberto em 2015-2016 como resultado de um sequenciamento massivo realizado por meio da metagenômica, uma ferramenta muito poderosa que nos permite obter sequências de genomas de diferentes microrganismos sem ter uma ideia prévia de sua sequência. Diante de uma série de casos de Síndrome da Dermatite e Nefropatia Suína, problemas reprodutivos, miocardite e após afastada a presença dos principais patógenos que poderiam estar envolvidos, como PRRSV e PCV-2, optou-se por realizar a análise metagenômica e foi aí que foi descoberto o novo circovírus. O que não sabemos é há quanto tempo esse vírus está presente na população suína. Na verdade, nós e outros grupos de pesquisa conduzimos estudos retrospectivos com amostras de soro armazenadas e descobrimos que o PCV-3 já estava presente, pelo menos, desde os anos 1990. Mas, ao detectá-lo nas amostras mais antigas disponíveis, com toda a probabilidade esse vírus estaria circulando anteriormente nas granjas suínas.

O PCV-2 também era um vírus ubíquo detectado no soro muito antes de começar a causar doença clínica.

Na verdade, com o PCV-2 não houve mudança na patogenicidade, ou pelo menos não sabemos. O vírus evolui e muda, mas quando o circovírus suíno é tratado como uma doença multifatorial, a presença da doença depende da presença concomitante de outros fatores. Portanto, o fato de termos identificado uma nova doença na década de 1990 é atribuído muito mais à situação dos cofatores do que ao próprio vírus. Com o PCV-3 não sabemos; não sabemos o seu impacto e não temos uma doença diferencial como vimos nos anos 90 que possa ser atribuída a ela. Por outro lado, ao contrário do PCV-2, a variabilidade do PCV-3 é significativamente menor. Quando falamos de um nível de divergência de 10% no PCV-2, todas as sequências do PCV-3, exceto dois isolados encontrados na China com maior divergência, são extremamente semelhantes, com um grau de similaridade de praticamente 98%.

Há uma equipe de trabalho para tentar estabelecer se podemos considerar genótipos diferentes para o PCV-3 e embora as coisas possam mudar, hoje poderíamos falar de um genótipo, ou no máximo dois, se considerarmos aquelas 2 sequências detectadas apenas uma vez na China em 2006. Atualmente existe um volume significativo de sequências de PCV-3 no GeneBank, mas deve-se levar em consideração que 80% das sequências vêm da China e não sabemos se isso afeta o nível de representatividade em outras áreas.

“Associados a” vs “Causador de”

Na maioria dos casos descritos em relação ao PCV-3, falamos de “casos associados a”, que devem ser diferenciados de “causador de”. O fato de detectar um microrganismo no contexto de um problema clínico não indica necessariamente que ele o esteja causando. Foram realizados estudos em que foi avaliada a presença do PCV-3 em casos encaminhados ao laboratório por problemas digestivos e respiratórios e também em animais saudáveis, e a frequência do PCV-3 foi praticamente a mesma nas três situações. Não podemos esquecer que é um vírus praticamente onipresente.

O PCV-3 tem sido relacionado a uma infinidade de sintomas e, pessoalmente, não vejo com clareza que na grande maioria deles haja algum tipo de "causalidade". Onde estamos encontrando mais evidências, hoje, é em seu papel em certos problemas reprodutivos, mas também devemos considerar a frequência do problema. Se medirmos a gravidade e a extensão do início dos problemas devido à circovirose suína, é algo que não encontramos agora em relação aos problemas reprodutivos e ao PCV-3.

PCV-3 e problemas reprodutivos

Embora pareça difícil encontrar um efeito biológico claro entre o PCV-3 e a presença de problemas digestivos ou respiratórios, pode haver problemas reprodutivos associados ao PCV-3. Susanna Williamson, do Reino Unido, apresentou um caso clínico na ESPHM 2019 onde ocorreram natimortos, leitões com malformações e inflamações sistêmicas, principalmente vasculites com presença de níveis elevados de PCV-3 detectados por PCR. Eles nos enviaram amostras desse caso clínico para que pudéssemos fazer uma hibridização in situ e assim localizar o vírus nos tecidos. Para nossa surpresa, a quantidade de PCV-3 presente nos tecidos era extremamente alta, comparável às quantidades de PCV-2 que encontramos em casos clínicos de circovirose suína. Portanto, acredito que o PCV-3 é de fato um patógeno, que provavelmente pode causar problemas reprodutivos, mas a questão fundamental é com que frequência o PCV-3 é um problema? Até hoje não temos essa evidência de frequência. Este mesmo laboratório britânico que nos enviou as amostras registrou apenas dois casos semelhantes nos últimos 4 anos. Em outras palavras, poderíamos dizer que o PCV-3 aparentemente tem capacidade de produzir lesões associadas a problemas reprodutivos, mas parece que a incidência da doença que causa é muito baixa. Com esses dados, podemos apenas concluir que realmente ainda não sabemos a importância do PCV-3 como patógeno.

Podemos esperar proteção cruzada contra o PCV-3 com as vacinas do PCV-2?

Temos que levar em consideração que, embora tenham estruturas com alguma semelhança, o grau de divergência genética entre o PCV-2 e o PCV-3 é de 60%, portanto, são muito diferentes. Eu não esperaria nenhum tipo de proteção cruzada. Partimos do pressuposto de que, até o momento, não temos isolados de PCV-3, o que significa que ainda não conseguimos realizar estudos patogenéticos ou técnicas sorológicas, portanto, as técnicas diagnósticas se limitam a PCR e sequenciamento. Tudo isso torna difícil chegar a quaisquer conclusões em uma base experimental.

O PCV-3 é um desafio para o futuro?

Compreender melhor como o PCV-3 funciona é importante hoje, mas, enquanto não for percebido como um problema, não será considerado uma prioridade científica. Minha conclusão é que aparentemente o PCV-3 é capaz de causar doenças reprodutivas, mas não temos dados sobre sua relevância, o que é fundamental.

Acredito que, no universo dos circovírus suínos e com os excelentes resultados que as vacinas PCV-2 continuam a dar, se pensarmos nos desafios de médio prazo é importante entender como, quando, por que e em que medida o PCV-3 é capaz de produzir doenças.