O sistema imunológico e a imunidade no suíno: Imunidade mediada por células

A imunidade mediada por células (CMI) é considerado o principal mecanismo de proteção e eliminação de agentes infecciosos intracelulares, especialmente as infecções virais.

Com este objetivo, a ativação das células efetoras inatas, mediada por TLR, gera uma resposta Thelper1 (Th1) caracterizada pela ativação de linfócitos T citotóxicos (CTL) e por uma resposta inflamatória.

A imunidade mediada por células desencadeia-se quando uma célula apresentadora de antígenos (APC) apresenta um antígeno que é reconhecido por um linfócito T específico e começa a ativação e a expansão clonal de Th1 e CTL específicos para o antígeno.

Quando a imunidade mediada por células atua contra o vírus, as células dendríticas mielóides (mDc) atuam como APCs, que expressam TLR3 e produzem IL-12.

O estabelecimento de uma resposta Th1 requer a ativação das células dendríticas em resposta ao dano tissular e a ativação das células inflamatórias/inatas com secreção de interferons de tipo 1 (contra o vírus), IL-1, TNFα, IL-8 e IL-6. A estimulação concorrente dos mesmos TLRs (TLR3 e TLR 7 durante a infecção viral), expressa tanto nas células NK como nas DC, tem um papel chave na sua ativação mútua, na produção deste padrão de citocinas.

Este representa um ponto de conexão crucial entre a imunidade inata e a adquirida, capacitando as células dendríticas para dirigir a resposta para Th1.

A imunidade Th1 ativa alguns mecanismos efetores da imunidade inata contra os antígenos alvo de um modo mais efetivo. Mediante a secreção de citocinas (principalmente IFNγ), desencadeia a morte das células infectadas por parte dos macrófagos e das NK, enquanto que os anticorpos específicos ativam a via clássica do complemento e/ou ativam reações ADCC (Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpos) e fagocitose. Especificamente, a resposta celular efetora contra os microrganismos intracelulares (vírus, bactérias intracelulares e protozoários) baseia-se na morte e eliminação das células infectadas e, em última instância, é realizada por:

1. Linfócitos T citotóxicos específicos (CTL) que matam, por apoptose, as células infectadas promovendo a eliminação do vírus na resposta primária e estabelecendo uma memória específica que permite a eliminação da infecção. A ação dos CTLs induz a apoptose da célula alvo ao secretar "proteínas perforinas" que criam poros na membrana celular e permitem a entrada das granzimas, que induzem a morte celular programada bem como a expressão do ligante Fas, que adere às moléculas Fas da superfície das células alvo induzindo sinais de morte.
2. As células NK matam as células infectadas por vírus seja diretamente ou mediante a adesão a anticorpos (reacções ADCC). A sua ação vê-se inibida pela união de moléculas MHC I de elevado peso molecular a células sãs, enquanto que exercem citotoxicidade em células que têm uma expressão reduzida ou nula de MHC I (um mecanismo pelo qual os vírus tentam evitar a ação dos CTLs).
3. Os macrófagos inflamatórios ativados pelo IFN-γ reconhecem e fagocitam as células apoptóticas após a ação citotóxica dos CTL e as NK; também podem produzir TNFα induzindo apoptose.

Além disso, a mudança de isotipo das IgG das células B (especialmente IgG2a) é promovido pelo IFN-γ, a citocina Th1 prototípica. Com efeito, durante a CMI desencadeia-se uma resposta efetora mediada por anticorpos contra as células infectadas e também se baseia na luta contra as bactérias/vírus intracelulares:

1. Anticorpos neutralizantes para os agentes patogênicos
2. Anticorpos de fixação do complemento para a opsonização e fagocitose do agente patogênico
3. Anticorpos que ativam o complexo de ataque à membrana a partir do complemento, provocando virólise devido à citotoxicidade direta das células infectadas
4. Anticorpos que medeiam as reações ADCC contra as células infectadas

A fagocitose do complexo imune (anticorpo-agente patogênico) é causada pelos fagócitos inflamatórios; em primeira instância é provocada por neutrófilos e posteriormente por monócitos/macrófagos recrutados pelas quimiocinas (IL-8, MCP1).

Pese a que os anticorpos possam neutralizar vírions em fase extracelular e matar células infectadas, a imunidade mediada por células tem um papel importante no controle das infecções virais e o seu mecanismo principal é a citotoxicidade mediada por linfócitos T.

Em resumo, a ativação de uma resposta CMI requer uma imunidade inata, com uma ativação celular inata precoce mediada pelo reconhecimento do sinal de "perigo" pelos sensores inatos (TLRs, complemento, proteínas de fase aguda) e uma produção ótima de IFN α/β e IL-1, TNFα, IL-8 e IL-6.

Portanto, os mecanismos básicos que ligam a imunidade inata e a adquirida são:

1. A cooperação entre NK-DCs-macrófagos com ativação recíproca e produção de IFN-γ, IL-12 e IL-15
2. Maturação/activação de mDC agindo como APC
3. Os IL-12 e IFN-γ produzidos pelas células da imunidade inata desencadeiam a resposta Th1 que sustem a resposta imune mediada por células
4. Os Th1 CD4+ ativados pela secreção de IFN-γ e IL-2, estimulam as funções efetivas de NK e macrófagos e a posterior citotoxicidade específica dos linfócitos T (CTLs) que complementam a eliminação vírica e criam memória citotóxica