O sistema imunológico e a imunidade no suíno: regulação das citocinas

O início, a ativação e a regulação da inflamação, da resposta imunológica inata e específica e também das reações de fase aguda devem-se, em grande parte, a polipeptídeos pequenos, genericamente chamados de citocinas que se unem a receptores específicos em células alvo.

As citocinas são secretadas por muitos tipos de células, talvez por todos, especialmente os linfócitos e macrófagos ativados em resposta a diversos estímulos.

A síntese de citocinas é um fenômeno de curta duração, estritamente controlado e sujeito à presença de um agente ou estímulo externo. Uma vez sintetizadas, são rapidamente segregadas, agem e são utilizadas sem se acumular. Além disso, dada a alta afinidade dos seus receptores, é requerida uma dose mínima de citocinas para ter um efeito biológico.

As citocinas podem ter uma ação autócrina, quando interagem com receptores da mesma célula que as produziu, ou uma ação parácrina, quando atuam sobre células vizinhas. Além disso, podem ter uma ação endócrina, semelhante aos hormônios "clássicos", quando passam para o sangue e podem alcançar e atuar sobre células e tecidos distantes.

As citocinas nunca atuam sozinhas, há diferentes citocinas, segregadas juntas, que se influenciam mutuamente. As citocinas podem atuar em diferentes tipos de células (pleiotropismo) e determinar, segundo o caso, respostas semelhantes ou diferentes. Por outro lado é também possível que diferentes citocinas possam agir sobre a mesma célula, determinando efeitos semelhantes (efeito redundante).

Algumas citocinas podem cooperar (efeito sinérgico) ou, inversamente, podem antagonizar (efeito antagônico). A capacidade de uma citocina para aumentar ou suprimir a ativação de outras citocinas é de uma importância fundamental na regulação positiva ou negativa dos mecanismos da resposta imunitária ou inflamatória.

Para atuar, as citocinas unem-se a receptores específicos da superfície celular e esta união determina a transmissão do sinal do citoplasma para o núcleo, que está mediada pela expressão de genes que poderão estar inativos.

Dado que as citocinas têm atividades tão importantes e diferentes, também devem ter mecanismos de controle eficazes para prevenir uma ação descontrolada que causaria efeitos patológicos. Estes mecanismos de controle de receptores incluem: 1) redução da expressão do receptor, 2) "decoy receptor" que não transmite o sinal 3) receptores solúveis, consequência da separação do domínio extracelular do receptor, que se une a citocinas fora da célula, 4) receptores antagonistas que competem com a citocina no receptor de união e não ativam a transmissão do sinal, 5) citocinas antagonistas com atividade inibidora (citocinas anti-inflamatórias) que são capazes de diminuir a síntese de receptores de ativação ou aumentar os mecanismos de controle.

As citocinas implicadas na imunidade inata e específica classificam-se em grupos principais:

1. Interleucinas (IL -): um grupo amplo e heterogêneo de citocinas com uma ampla função e efeito sobre os leucócitos. Até 2017 foram descobertas e numeradas 38 interleucinas;
2. Fator de Necrose Tumoral (TNF-): são duas citocinas relacionadas, uma produzida principalmente pelos macrófagos (TNF-α) e a outra pelos linfócitos T (TNF-β). O seu nome ("Fator de Necrose Tumoral") deriva da sua capacidade para induzir a apoptose (morte celular programada) nas células cancerosas. No entanto, a TNFα tem numerosas funções pro-inflamatórias e imunitárias;
3. Interferons (IFN): dividem-se em IFN de Tipo I (IFN-α, IFN-β) e IFN de Tipo II (IFN-γ). São proteínas sintetizadas durante a resposta inata contra vírus (IFN de Tipo I) e por células imunitárias durante a resposta das Th1 (IFNγ).
4. Fatores de crescimento: muitas citocinas têm efeitos importantes sobre a proliferação de células imunitárias, tais como IL-2, IL-3, IL-5, IL-7 e também alguns CSF ("Colony Stimulating Factor") como G-CSF, M- CSF e GM - CSF. TGF β tem um efeito imunorregulador/inibidor.
5. Quimiocinas: são uma ampla família de polipeptídeos que têm um papel no recrutamento e quimiotaxia de leucócitos e linfócitos durante a inflamação e resposta imunitária. As principais quimiocinas são: 1) IL-8 é uma quimiocina específica para os neutrófilos; 2) MCP1 recruta e ativa monócitos; 3) MIP-1a recruta monócitos, linfócitos T e NK; 4) RANTES recruta monócitos, linfócitos T e NK, basófilos e eosinófilos; 5) Eotaxina, que recruta eosinófilos.

Tabela 1. Citocinas agrupadas segundo a sua principal função imunitária

Tabela 2. Funções das principais citocinas implicadas na regulação da imunidade