O sistema imunológico e a imunidade no suíno: a rede de neuroimunidade

É bem sabido que há uma complexa rede de sinais que têm implicações no sistema imune e no neuroendócrino, que tem um papel crítico na modulação da resposta inflamatória e imunológica frente a perigos ambientais (p.ex. agentes patogênicos, fatores nutricionais e/ou ambientais) que implicam uma resposta sistêmica.

O objetivo é a manutenção da homeostase, o equilíbrio dinâmico no qual as alterações contínuas estabelecem as condições ótimas para a sobrevivência. A comunicação dos múltiplos setores garante a manutenção da homeostase e, portanto, da saúde.

O sistema imune, endócrino e o sistema nervoso central comunicam entre si através de vias anatômicas e hormono-neuropéptidas.

Os nervos eferentes do sistema nervoso simpático inervam os órgãos linfoides primários e secundários; foi demonstrado que a adrenalina e a noradrenalina ativa o eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HPA - hypothalamus-pituitary-adrenal) e atuam nos receptores β2 adrenérgicos leucocíticos.

As células imunitárias expressam receptores para muitos hormônios (por exemplo, hormônio adrenocorticotrópico, prolactina, hormônio do crescimento (Growth Hormone GH), leptina, glicocorticoides, estrogênios e testosterona, neurotransmissores e neuropeptídeos como o VIP, substância P, norepinefrina, somatostatina e neuropeptídeo Y). Do mesmo modo, os tecidos endócrinos e nervosos apresentam receptores específicos para as citocinas derivadas do sistema imune.

Dentro deste âmbito, também está claro que as funções das células imunes podem ser alteradas pelos hormônios neuroendócrinos e que as células imunes têm a capacidade de produzir hormônios com uma resposta neuroendócrina funcional.

Os hormônios e as citocinas, em particular as citocinas pro-inflamatórias e reguladoras, são os principais atores desta conversa coordenada. A sua ação traduz-se numa melhoria da imunidade inata, um controle da inflamação com um aumento na eficácia da resposta imune. Com efeito, também se inicia em resposta a um desafio patogênico para restabelecer a homeostase. Pelo contrário, uma desregulação desta resposta neuroimune pode afetar negativamente a resposta imune contra os agentes patogênicos e a eficiência metabólica.

Neste sistema de "verificação e equilíbrio", a evidência emergente aponta para um papel fundamental da microbiota intestinal. A microbiota intestinal interage estreitamente com o principal sistema neuroendócrino do corpo que controla vários processos corporais em resposta ao estresse, o eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HPA). Esta interação é de fundamental importância já que vários transtornos do eixo microbiota-intestino-cérebro podem-se associar à desregulação do eixo HPA e do sistema imune intercorrelacionado.

A ativação do eixo HPA e a secreção de glicocorticóides é uma das principais vias neuroendócrinas para controlar a inflamação local e sistêmica.

Contudo, a prolactina e a GH também estão envolvidas no desenvolvimento e na eficácia da resposta imune. São sinais que facilitam a proliferação, diferenciação e função das células imunocompetentes para estímulos antigênicos específicos mediante uma ação endócrina e parácrina. Com efeito, ambos os hormônios, que são idênticos aos hormônios das glândulas endócrinas, são sintetizados, armazenados e secretados por células imunes.

O tecido Adiposo Branco desempenha um papel fundamental na rede de neuroimunidade que vincula o estado nutricional, o metabolismo e o equilíbrio energético para manter a homeostase corporal. Os produtos que se sintetizam principalmente no tecido adiposo conhecem-se como adipocinas e incluem factores anti-inflamatórios e pró-inflamatórios, como as citocinas clássicas, mas também hormônios específicos. Os principais hormônios, a leptina e a adiponectina, também foram identificadas como atores importantes na intercomunicação entre o sistema endócrino e o sistema imune.

A leptina não só regula a ingestão de alimentos e o metabolismo, como também estimula a proliferação e a sobrevivência de precursores linfoides e o desenvolvimento de células T no timo. Também pode melhorar a resposta Th1 aumentando a produção de IL-2 e IFN-by pelas células T e pelos macrófagos.

A adiponectina inclui múltiplas isoformas e é a adipocina mais expressada. A adiponectina, de elevado peso molecular, atua principalmente como um regulador anti-inflamatório mediante a supressão da diferenciação e da ativação clássica dos macrófagos M1 mediante regulação negativa das citocinas pró-inflamatórias, ou seja, TNF-α e IL-6, atuando nos receptores 1 de adiponectina. As isoformas de menor peso molecular parecem ter um papel pró-inflamatório ao aumentar a atividade das moléculas pró-inflamatórias. (Tong et al., 2011; Gomez et al., 2011) (figura 1)

Vários fatores estressantes da produção intensiva de suínos, como as práticas de manejo, fatores de estresse ambiental, fatores nutricionais, o desmame, as misturas de animais, as lutas e o transporte podem influir negativamente na resposta imune em termos de eficiência funcional.

É evidente que as primeiras semanas de vida constituem o período mais crítico para os leitões porque o desenvolvimento do sistema imune e a sua eficiência aumentam progressivamente. Com efeito, durante o período neonatal, os leitões podem estar expostos a fatores estressantes físicos e psicológicos e a infecções que podem influir diretamente na eficácia da resposta imunitária.

O desmame é um dos eventos mais estressantes que pode predispor a disfunções do sistema imune e intestinal, comprometendo seriamente a saúde, o crescimento e o consumo de alimento, particularmente durante a primeira semana após o desmame.

Do mesmo modo, as infecções são os principais fatores que contribuem para a redução do rendimento nos animais de produção durante o crescimento. As infecções persistentes/subclínicas também podem afetar negativamente o rendimento do crescimento influindo no eixo hormonal, no metabolismo tissular e na eficiência nutricional.

Durante a infecção, a ativação do eixo HPA e a secreção de glicocorticoides podem influenciar tanto na gravidade como no impacto metabólico da infecção.

Com efeito, uma inflamação descontrolada, com dano tissular potencial, depende de uma interação complexa entre os níveis de glcocorticoides, a sua atividade periférica e, principalmente, os níveis e a persistência de citocinas pró-inflamatórias (TNF-a, IL-1β, IL-6, IL -15).

O eixo HPA, a ativação/desregulação do eixo do fator de crescimento insulínico tipo 1 (IGF1) e os níveis alterados de citocinas sistêmicas podem induzir alterações metabólicas. No início da infecção/inflamação, várias alterações metabólicas (aumento da GH) podem favorecer uma resposta imune inata eficiente (energia desviada para a ativação do sistema imune). De seguida, produz-se um desacoplamento entre os níveis de GH e IGF-1 com supressão do eixo GH, resistência hepática e esquelética à GH e inibição da atividade de IGF-1 nos tecidos periféricos (Soendergaard et al., 2017). Além disso, os níveis elevados de glicocorticoides e citocinas pró-inflamatórias (ou seja, IL-1, TNF-α e IL-6) induzem uma redução da ingesta de alimento, um balanço energético negativo com catabolismo tissular, degradação de proteínas e aminoácidos, e uma redução da biodisponibilidade e secreção de oligoelementos (p. ex., Zn e Cu).

Tabela 1. Sinal principal da comunicação imune-neuroendócrina