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Medicação via água: Estabilidade de diferentes moléculas nas medicações na água de bebida

Devem atender às condições de qualidade, segurança e eficácia durante todo o período de sua vida útil.

Os produtos comerciais para realizar a medicação via água potável devem atender às condições de qualidade, segurança e eficácia ao longo de sua vida útil, tanto nas condições de armazenamento quanto de uso, onde a estabilidade é crítica. Os testes de estabilidade desempenham um papel fundamental para o desenvolvimento final de um produto. Esses testes são realizados com os padrões de qualidade EMEA (Agência Europeia de Medicamentos) e CVMP (Comitê de Medicamentos para Uso Veterinário) baseados na simulação de condições reais da granja.

O produto comercial é constituído por uma combinação de princípio(s) ativo(s) e excipiente(s).

O princípio ativo é o composto com atividade terapêutica.
O excipiente é o agregado que vai transformar o princípio ativo em uma combinação adequada para administração.

A sua estabilidade dependerá em primeiro lugar da compatibilidade excipiente-princípio ativo: Os excipientes e algumas impurezas presentes podem desestabilizar os medicamentos. A degradação causa instabilidade, leva à perda da potência do fármaco, alterações indesejáveis no desempenho (dissolução, biodisponibilidade, etc.) e os produtos de degradação podem causar toxicidade.

No estado "sólido", as reações químicas ocorrem devido à baixa relação princípio ativo/excipiente, alterações nas partículas (forma, tamanho, impurezas e defeitos) e efeito do meio (Tª, umidade, luz e oxigênio). Em "solução" a temperatura, pH, relação solvente/diluente, luz, oxigênio e co-solutos (sais tampão, agentes antioxidantes, agentes quelantes, etc.) são os responsáveis pela degradação.

Tabela 1. Exemplos de degradação. Fonte: Crowley e Martini, 2001.

Exemplos de degradação
Hidrólise	Oxidação	Isomerização	Fotólise	Polimerização
Penicilinas	Ácido ascórbico	Tetraciclina	Ácido fólico	Ampicilina

A estabilidade dos diferentes produtos é verificada através da aplicação de vários testes de estabilidade.

1. Estabilidade testada do produto comercial:

O objetivo dos “testes de estabilidade” é avaliar a qualidade das substâncias adicionadas que compõem o produto comercial e recomendar as condições de armazenamento e uso.

Uma preparação é considerada estável se a substância ativa mantiver sua potência especificada desde a data de fabricação até a administração final ao animal.

O "teste de estresse" ajuda a determinar a estabilidade intrínseca da molécula, identificando os produtos de degradação por meio de procedimentos analíticos. Falamos de "testes de estabilidade de longa duração" para monitorar as características físicas, químicas e microbiológicas durante o período de vida útil do produto na mesma embalagem que se propõe a circular no mercado e de "testes de estabilidade acelerada" destinados a atingir a aumento da taxa de degradação química ou física de um produto em condições extremas ou exageradas de sua embalagem original.

Tipo de prova	Condições de armazenamento	Período mínimo
Estabilidade a longo prazo	25ºC ±2ºC / 60%HR ±5%	6-12 meses
Estabilidade acelerada	40ºC ±2ºC / 75%HR ±5%	6 meses

Sistemas laboratoriais têm sido desenvolvidos para estudos de degradação de produtos farmacêuticos simulando diferentes condições de campo.

Figura 1. Sistema de laboratório para estudos de degradação de produtos farmacêuticos.

2. Provas de estabilidade no armazenamento e transporte:

O objetivo é identificar as condições ambientais que conferem estabilidade ao produto desde a fabricação até a administração ao animal, levando em consideração o prazo de validade com base em: análise, temperatura de armazenamento recomendada, exposição a fatores ambientais (temperaturas extremas, luz, umidade, etc. . .) e outras restrições especiais que devem constar do rótulo.

Figura 2. Condições ambientais. Fonte: Cha, Vadim Solomakin e Alex Bickov do Noun Project. https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/ — Figura 2. Condições ambientais. Fonte: Cha, Vadim Solomakin e Alex Bickov do Noun Project. https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/

3. Provas de estabilidade em embalagem fechada do produto:

O objetivo é manter o produto comercial com baixo % de impurezas e com suas características físico-químicas e microbiológicas constantes. A embalagem deve proteger o produto para evitar reações adversas devido a fatores externos.

4. Provas de estabilidade no uso do produto:

O objetivo é verificar quanto tempo o produto permanece estável após a abertura da embalagem.

Figura 3. Recipiente aberto (à esquerda) e precipitação (à direita). — Figura 3. Recipiente aberto (à esquerda) e precipitação (à direita).

5. Provas de estabilidade na água de bebida:

As diferentes qualidades de água que podem ser encontradas nas granjas tornam esse tipo de teste muito importante. Variações físico-químicas, microbiológicas e de pH podem ocorrer na água. A estabilidade e solubilidade do produto devem ser verificadas em todos os tipos de água e temperaturas, simulando situações reais (ver capítulo 1). Amostras de água medicada são analisadas em diferentes intervalos de tempo, verificando a concentração do princípio ativo em água dura (pH 8-9) e mole (pH 5-7), e em diferentes temperaturas.

É necessário especificar a solubilidade máxima do produto quando a concentração for várias vezes superior à utilizada no campo. A turbidez como redução da transparência devido à presença de partículas em suspensão será medida e expressa em unidades NTU (Nephelometric Turbidity Units). A fração insolúvel pode ser medida por filtração da solução, secagem e peso final do resíduo. Também deve ser verificado que a presença de cloro na água não implica em fenômenos que atuem negativamente na estabilidade da molécula.

Figura 4. Exemplo de teste de estabilidade de um produto comercial em água dura e mole por 24 horas. Fonte: Av. Tecnol. Porc. VI(3): 110-113. — Figura 4. Exemplo de teste de estabilidade de um produto comercial em água dura e mole por 24 horas. Fonte: Av. Tecnol. Porc. VI(3): 110-113.

Figura 5. Exemplo de teste de estabilidade de um produto comercial em água dura e mole dependendo da temperatura. Fonte: Av. Tecnol. Porc. VI(3):110-113.
6. Provas de estabilidade no biofilme:

Os biofilmes são comunidades complexas de microrganismos resistentes a antibióticos, recobertas por um polímero extracelular que os ajuda a reter alimentos e a se proteger de agentes tóxicos. A presença de biofilme nas tubulações de água é frequente, devido à má aplicação dos métodos de higienização e pode afetar a estabilidade dos medicamentos. O teste de estabilidade pode ser feito por meio de um antibiograma desses microrganismos juntamente com uma amostra do produto a ser utilizado e observando o resultado: se houver crescimento microbiano maciço, não há inibição, enquanto se afetar, sua estabilidade ficará comprometida.

Figura 6. Três fases de formação de biofilme: fixação, colonização e crescimento de estruturas complexas de biofilme. Fonte: Figura adaptada com permissão do Center for Biofilm Engineering, Montana State University.

Figura 7. As bactérias do biofilme podem se mobilizar de várias maneiras: Coletivamente, seja em ondulações, rolando na superfície ou destacadas em grupos ou individualmente, dispersando-se na corrente. Fonte: Center for Biofilm Engineering, Montana State University.

7. Provas de estabilidade no armazenamento máximo de água medicada:

O armazenamento prolongado pode afetar a qualidade do medicamento (palatabilidade e contaminação). Este período deve corresponder ao tempo máximo durante o qual o concentrado permanece eficaz e seguro (prazo de validade). Fatores associados a produtos não estáveis em água se traduzem em baixa biodisponibilidade, incapacidade de otimizar os componentes ativos com base na eficácia e segurança, falta de resposta proporcional à dose, dosagens subótimas, precipitação incontrolável após a dosagem, entre outros. As interações entre produtos dissolvidos em água também devem ser levadas em consideração. O gráfico mostra como o pH da água muda ao misturar o florfenicol com outras substâncias.