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A batalha de suinocultores, veterinários e pesquisadores em todo o mundo contra o Streptococcus suis arrasta-se há muito tempo. O S. suis é um agente infeccioso importante, responsável por meningite, septicemia e outras patologias invasivas, especialmente em leitões desmamados. A composição genética de S. suis varia em todo o mundo, dificultando seu diagnóstico e epidemiologia. O S. suis também é responsável por doença zoonótica emergente para trabalhadores da cadeia produtiva de suínos (doença ocupacional). Em algumas regiões, especialmente em certos países asiáticos, é uma causa frequente de surtos graves em seres humanos expostos a animais doentes ou a produtos provenientes de suínos contaminados. Atualmente, o uso de antibióticos está passando por limitações em todo o mundo, o que significa que os suinocultores terão que adotar mais métodos de prevenção do que o uso profilático / metafilático de antibióticos. Então, por que não existe vacina comercial eficaz contra o Streptococcus suis? (Segura M., 2015).
O que é o Streptococcus suis?
O Streptococcus suis é uma bactéria presente de forma natural no trato respiratório superior dos suínos, assim como no trato digestivo e genital. A totalidade dos animais de uma granja podem ser portadores desta bactéria, o que significa que estão colonizados, ainda que não mostrem sinais clínicos. Estes portadores podem transmitir a bactéria a outros animais (Gottschalk M, Segura M., 2019).
O S. suis existe em todo o mundo e difere muito entre regiões (figura 1). A bactéria foi originalmente classificada em 35 sorotipos definidos pelos açúcares presentes na "cápsula" que circunda a superfície bacteriana (está sendo debatido se alguns desses sorotipos pertencem ou não a S. suis). No entanto, os principais sorotipos obtidos em casos clínicos em suínos são o 2 (mundialmente), 9 (alguns países europeus) e 3, 1/2 e 7 (principalmente na América do Norte e Ásia no caso do sorotipo 3). O S. suis também é classificado em "tipos de sequência", que são baseados nas "impressões digitais de DNA" das bactérias (Goyette Desjardins, et al., 2014). Cada sorotipo de S. suis contém, portanto, numerosos tipos de sequência (figura 1). Toda essa diversidade significa que as infecções por S. suis apresentam, a nível individual, características únicas em termos de sorotipo, tipo de sequência, potencial zoonótico e resultado clínico. Essa grande quantidade de variantes ajuda a explicar porque é tão difícil criar uma vacina "universal" que proteja contra todas as infecções por S. suis em suínos (Goyette Desjardins, et al., 2014).
Tipos de vacinas
Há muitos tipos de vacinas e todos têm vantagens e desvantagens.
Os animais podem ser protegidos através da administração de um componente da bactéria (sub-unidade), uma bactéria viva-atenuada ou uma bactéria morta (inativada).
As vacinas experimentais de sub-unidades contra S. suis parecem promissoras, mas requerem adjuvantes potentes (soluções para amplificar a resposta do sistema imune). Além disso, como S. suis é tão diverso, encontrar um componente específico (por exemplo, uma proteína) capaz de proteger contra todas as estirpes de S. suis continua a ser um desafio. A combinação de diferentes proteínas de S. suis (antígenos) em uma vacina de sub-unidade provavelmente seria a que proporcionaria melhores resultados para uma proteção mais "universal" e eficiente. Por outro lado, ainda que as vacinas vivas-atenuadas ofereçam hipotético beneficio de não requerer vacinas de reforço nem adjuvantes, apresentam um risco para a saúde pública, já que S. suis é zoonótico e a estirpe utilizada pode recuperar a sua virulência.
O segundo inconveniente das vacinas atenuadas face a S. suis é que os animais infectados, de forma natural ou experimental, produzem níveis baixos de anticorpos, que é difícil de se imaginar que uma estirpe atenuada (que pode ser facilmente eliminada do hospedeiro) será capaz de induzir uma resposta protetora quando uma estirpe virulenta não é capaz de fazer. De fato, isto pode explicar porque se utiliza um protocolo de múltiplas administrações na maioria dos estudos com vacinas vivas-atenuadas (Segura M., 2015).
O último tipo de vacinas normalmente avaliadas para a prevenção de S. suis são aquelas baseadas em bactérias mortas (inativadas) ou “bacterinas”, que reduzem o risco para a saúde pública, mas também sua capacidade de estimular o sistema imunológico, fornecendo resultados controversos (Segura M., 2015). Atualmente, as bacterinas autógenas representam a única opção disponível no campo. Estas vacinas são bacterinas preparadas especificamente para cada granja, realizadas a partir da amostragem dos animais da própria granja. Deste modo, embora exista grande variação entre infecções por S. suis segundo a região, os animais vacinados estão protegidos contra as estirpe(s) que causam problemas clínicos naquela criação questão. No entanto, o diagnóstico por S. suis como causa primária da doença pode complicar a escolha da(s) estirpe(s) que serão utilizadas na vacina autógena. Dito isto, são necessárias mais investigações de todos os tipo de vacinas, antes de tirar conclusões sobre qual a solução definitiva. Até 2019, a grande maioria das publicações sobre imunização contra S. suis estudaram as vacinas de sub-unidades, depois as bacterinas e, finalmente, as vacinas vivas-atenuadas (figura 2).
Desafios no desenvolvimento de vacinas contra S. suis
Atualmente não há acordo internacional sobre como avaliar a eficácia das vacinas, por isso é muito difícil comparar os resultados de diferentes formulações. Não apenas há variação entre estudos relativos à formulação da vacina, reforço da vacinação e animais imunizados (matrizes vs. leitões)... mas também em como determinar se, no fim, a vacina foi capaz de proteger os animais! É importante classificar os anticorpos nos seus isótipos (ou sub-classes de anticorpos) para poder prever o tipo de resposta imunitária gerada pela imunização: a resposta ideal implica na destruição bacteriana. No caso de S. suis, este efeito pode ser medido por um ensaio bactericida (Killing assay) que garanta que os anticorpos produzidos pela vacina são funcionais. A funcionalidade depende do isotipo de anticorpo produzido: nem todos são capazes de induzir a eliminação de S. suis. No entanto, hoje em dia ainda não existe nenhum protocolo padronizado para avaliar a eficácia das vacinas frente a S. suis (p.e.: modelo animal, infecção experimental, ensaios bactericidas...), isso contribui ainda mais na falta de consenso à volta da interpretação dos resultados dos ensaios vacinais (Segura M., 2015). Por exemplo, dos 17 estudos sobre vacinas contra S. suis publicados entre 2015 e 2019, a maioria analisou a presença de anticorpos e realizou avaliações de mortalidade em ratos. Menos da metade dos estudos mencionados realizaram testes bactericidas (e, entre os que o fizeram, a metodologia utilizada variou muito), ou análise do(s) tipo(s) de anticorpo(s) produzido(s). E ainda menos estudos foram capazes de analisar a morbidade / mortalidade ou testados em suínos! Cabe ressaltar que, embora a vacinação de ratos tenha um interessante poder preditivo, no caso de resultados negativos, as vacinas promissoras devem, sem dúvida, ser testadas em suínos sob condições experimentais (Figura 3). No entanto, a infecção experimental por S. suis em leitões convencionais, em condições de laboratório, gera resultados inconsistentes, causando outro inconveniente no desenvolvimento da vacina. A maioria dos sorotipos de S. suis é incapaz de gerar sinais clínicos em condições experimentais. No caso das vacinas autógenas, quase não há relatos (apenas 2 artigos publicados nos últimos 30 anos, figura 2) ou estão incompletos e, na maioria deles, não há grupo controle (não vacinado) para garantir conclusões científicas sólidas (Segura M., 2015).
Infelizmente, a avaliação de vacinas não é o único campo em que falta conhecimento. São necessários mais estudos sobre a interferência de anticorpos maternos para determinar de forma conclusiva se a vacinação de porcas ou leitões é preferível e em qual o momento. Esta informação é fundamental para encontrar a janela ideal para a vacinação de leitões: quando os anticorpos maternos, transferidos pela matriz, já desaparecerem, mas antes que o leitão esteja completamente desprotegido (e, portanto, vulnerável à infecção). Finalmente, a vacina escolhida deve ser prática para aplicação em larga escala: minimizar a necessidade de revacinação e priorizar a imunização de matrizes antes dos leitões seria um elemento valioso para reduzir custos e mão-de-obra para os produtores.
Estas questões complicam ainda mais o desenvolvimento de uma vacina ideal.
O que ainda está faltando?
Com o aumento das restrições ao uso de antibióticos em todo o mundo, são cruciais mais estudos sobre o desenvolvimento e/ou melhoria de vacinas contra S. suis. Dada a grande diversidade de infecções por S. suis entre as regiões, as vacinas autógenas são provavelmente a melhor opção para proteção contra esta bactéria que representa um risco para a saúde dos suínos e humanos. Dito isto, o protocolo de avaliação para estas vacinas requer padronização internacional e são necessários mais estudos para obtenção de informações rápidas e consistentes sobre esse assunto, antes que o controle sobre S. suis seja perdido.
